Hayvan coronavirüsleri, gündemdeki insan coronavirüsleri hakkında bize neler söyleyebilir?

NİSAN, 2020

Dünya sürekli yeni hastalıklar ile tanışıyor. Çok genel bir tahminle, insanlarda her 8 ayda bir yeni bir hastalığın ortaya çıktığı söylenebilir (bu sayı hayvanlar arasında daha fazladır).

2008 yılında Bileşik Krallık Hükümeti “Geleceğe Bakış Programı” kapsamında, ortaya çıkabilecek yeni ve kritik hastalıkların tehdit potansiyellerini araştırmıştır.1,2 Özellikle ciddi olduğu değerlendirilerek 8 kategoriye ayrılan bu hastalıklar arasından 3 tanesi, mevcut SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2; şiddetli akut solunum sendrom coronavirüsü-2) pandemisine işaret etmekte idi (bu 3 kategori: yeni hastalıklar, zoonoz enfeksiyonlar ve akut solunum sistemi hastalıkları başlıklarını taşıyordu).1 Global seyirli hastalıkların başarı ile kontrol altına alınabilmesi bir dizi faktöre bağlıdır. En yaygın doğal kontrol altına alma mekanizması, popülasyondaki yeterli sayıda bireyin infeksiyona karşı bağışıklık kazanması ile gerçekleşir (sürü ya da kitle bağışıklığında olduğu gibi). Ancak unutulmamalıdır ki patojen organizmanın mutasyona uğraması (influenza virüslerinde sık sık olduğu gibi) ya da konakçı bağışıklığının baskılandığı durumlarda, sürü bağışıklığı mekanizması gerçekleşemez. Sürü bağışıklığını bireyleri aşılayarak hızlandırmak mümkündür. Ancak yeni bir hastalık söz konusu olduğunda; bu aşıları geliştirmek, ön testlerini yapmak ve organizasyon kurarak etkin bir aşı üretimine başlamak, salgının ilk dalgasını kırabilecek kadar kısa sürede yapılamaz. Dolayısıyla, şu an SARS-CoV-2 salgını ile karşı karşıyayız ve hastalığı öngörülere dayanan ancak bilinçli kararlar vererek kontrol altına almak zorundayız. Bu yüzden virüsün patolojisini, epidemiyolojisini, viral saçılma modellemelerini ve konakçı dışına çıkan virüsün hayatta kalma özelliklerini anlamamız gerekiyor.

 

Coronavirüsler

 

Coronavirüsler zarflı, tek-sarmallı ve pozitif kutuplu RNA virüsleridir. İnsan, çiftlik hayvanları ve pet hayvanları gibi geniş çeşitlilikte canlı türlerini enfekte edebilirler. Bu virüsler nokta mutasyonları ve rekombinant olayların kümelenmesi sayesinde hayat bulan sıra dışı bir genetik esnekliğe (plastisite) sahiptir. Bu genetik varyasyon kudreti virülansın artması, farklı dokulara tutunabilme ve/veya geniş bir konakçı dağılımına sahip yeni viral suşların ortaya çıkmasından sorumludur. Günümüzde coronavirüsler, Alfacoronavirüs, Betacoronavirüs, Gammacoronavirüs ve Deltacoronavirüs (Kutu 1) olmak üzere 4 cins altında klasifiye edilir. Birçok alfa ve betacoronavirüsler yarasalardan köken alırken; gamma ve deltacoranavirüsler daha çok kuşlardan köken alma eğilimindedir. Coronavirüslerin ilk kez ortaya çıkışının MÖ 8000 yıllarında olduğuna dair bir tahminde bulunulsa da bazı modellemelere göre yarasa ve kuş türleri ile uzun sürelerden beri birlikte yaşadığına dair deliller nedeniyle, 55 milyon yıl öncesinde ortak atalarının bulunduğu düşünülmektedir.3 O yıllardan bu yana düzenli olarak yeni coronavirüsler ortaya çıkmıştır ki bunların önemli bir bölümünün ortaya çıkışı geçtiğimiz yüzyılda meydana gelmiştir. Örneğin sığır coronavirüsü ile köpek respiratorik coronavirüsünün 1950’li yıllarda ortak bir atadan ayrılarak ortaya çıktığı4, SARS-CoV’un ise 1986 yılında bir yarasa coronavirüsünden köken aldığı bilinmektedir.

Köpek respiratorik coronavirüsleri (Canine respiratory coronavirus-CRCoV) SARS-CoV-2’ye benzer olarak, köpek respiratorik coronavirüsleri (CRCoV) de bir betacoronavirüstür ve etkenin keşfedilişinin hikâyesi gündemimizi oluşturan SARS-CoV-2 pandemisi ile bazı paralellikler gösterir. 2000’li yılların başlarında, Londra’daki bir köpek barınağında, bir dizi köpeğin ölümüyle sonuçlanan akut, bazen de perakut seyirli solunum sistemi hastalıkları izlendi. Salgın şeklindeki bu durumun neden bu kadar hızlı ve yaygın seyrettiği ve neden “kennel cough” aşısı yapılmış köpeklerin de hastalandığı sorularına yanıt bulmak için bir araştırma başlatıldı. Araştırma neticesinde mevcut duruma, genetik olarak alfacoronavirüs cinsine ait enterik köpek coronavirüsünden farklı yeni bir coronavirüsün (CRCoV) yol açtığı keşfedildi. Hem virüs hem de virüse karşı gelişen antikorlar için sırasıyla PCR ve ELISA teknikleri kullanılarak CRCoV için hızlı teşhis testleri oluşturuldu. Bu testler, hem barınakta yaşamakta olan hem de barınağa dışarıdan getirilen köpekler arasında hastalığın epidemiyolojisini anlamamıza yardımcı oldu. İlerleyen günlerde bu testler aracılığıyla diğer barınaklardaki hastalık durumunun ortaya konulması yanında hastalığın nasıl şekillendiği ve klinik önemi gibi bilgiler de elde edildi.7 CRCoV’un hem hava örneklerinde hem de köpek kulübelerindeki su kapları ile oyuncaklarda bulunduğu anlaşıldı. Virüsün bu tür yüzeylerden izole edilmesi beklenmedik bir durumdu. Bu yüzden barınaktaki temizlik işlemleri yeni biyogüvenlik önlemleri dâhilinde değiştirilerek virüsün barınaklar arasındaki enfeksiyöz yükünün düşürülmesi sağlandı.8 Köpeklerde CRCoV enfeksiyonu sırasında hem burun mukozaları hem de trachea’da hafif yangısal değişiklikler patolojik olarak izlenir.9 Solunum yollarındaki yüzeysel ciliar yapılarda da hasar şekillendiği; CRCoV ile enfekte tracheal organ kültürlerinde, hücrelerin lateks uzaklaştırma yeteneğini kaybettiğinin gözlenmesi ile anlaşıldı.10 Clialarda tespit edilen bu tür hasar, üst solunum yollarının hafif hastalanmasına yol açan respiratorik coronavirüs enfeksiyonları ile ortak bulgudur. Bununla birlikte, bu tür hasar, sekonder mikrobiyal enfeksiyonların hava yollarının daha derinlerine penetre olmasına ve daha şiddetli seyreden olgularda pnömoni gelişmesine aracılık eder.

Örneğin, yapılan araştırmalara göre CRCoV ile enfekte köpeklere, Bordetella bronchisepticum veya köpek mikoplazması ile deneysel inokülasyonlar yapıldığında klinik belirtilerin belirgin olarak şiddetlendiği ortaya kondu. Nitekim gerçek klinik vakalarda, başka bir enfeksiyon ile komplike olmamış CRCoV enfeksiyonlarının hafif seyrettiği ve çok hızlı çözüldüğü; ancak sekonder enfeksiyonların klinik belirtilerin şiddetlemesine yol açtığı belirlendi. Bu durum, mevcut SARSCoV-2 pandemisi için de geçerli olabilir

 

Hayvanlardaki diğer coronavirüsler;

 

CRCoV üzerine yapılan araştırmaların SARS-CoV-2 gibi yeni ortaya çıkan coronavirüsler hakkındaki anlayışımıza yapabileceği katkılara ek olarak, diğer hayvan coronavirüsleri ile ilgili araştırmalar da yararlı bilgiler sunabilir: • Kanatlıların enfeksiyöz bronşitis virüsü, ilk tanımlanmış coronavirüstür,11 ve halen dolaşımdaki diğer coronavirus suşlarının birçoğu ile kayda değer düzeyde genetik farklılığı söz konusudur. Diğer coronavirüslerde olduğu gibi aerosol yoluyla çok hızlı bulaşır ve etkili suşa göre değişmekle birlikte aşılanmamış sürülerde yüksek oranda mortaliteye (%60’dan fazla) yol açabilir. Etkili aşıları mevcuttur ki aşı geliştirme sürecinden elde edilen bilgiler, SARS-CoV-2’ye karşı yapılmakta olan aşı çalışmalarına temel oluşturabilir. • Son yıllarda, domuzların hemaglütinasyon yapan ensefalomyelitis virüsü ile epidemik domuz diyaresi virüsünün İtalya’da domuz sürüleri içinde sinsice dolaşmakta olduğu belirgin hale gelmiştir.12 Hatta bu iki virüsün, domuzların diğer bir coronavirüsü ile (bulaşıcı gastroenteritis virüsü) rekombinasyon oluşturduğuna dair deliller bulunmuştur. Bu bilgi, domuz popülasyonu içinde her an yeni virüslerin ortaya çıkabileceğini ve zorunlu takip çalışmalarının gerekli olabileceğini akla getirmektedir.

 

İnsanlarda SARS-CoV-2’nin teşhis edilmesi ;

 

229E, NL63, OC43 ve HKU1 insan coronavirüsleri, hafif soğuk algınlığı belirtileri ile ilişkilidir. Bu 4 virüs, insan popülasyonu içinde sürekli dolaşım halindedir ve çoğunlukla tespit edilmeyen olgular halinde seyreder. Bu nedenle, SARS-CoV-2 için geliştirilen herhangi bir teşhis testinin, SARS-CoV-2'yi bu diğer koronavirüslerden doğru bir şekilde ayırt etmesi gerekir. Savunmasız insanların yeniden serbestçe dolaşmasına izin verebilecek stratejilerin geliştirilmesi sadece hassas testlerin yardımıyla mümkün olacaktır. SARS-CoV-2’li insanlar için spesifik bir antikor testi geliştirmedeki mevcut gecikme, diğer insan koronavirüslerine çapraz reaktiviteye zemin hazırlayabilir. Diğer taraftan, bu yakından ilişkili virüslerin bir miktar çapraz koruma vermesi de mümkündür ki bu durum, SARS-CoV-2’ye karşı bireyler arasında gözlenen duyarlılık farklılıklarını açıklayabilir.

 

Hayvanlarda SARS-CoV-2 enfeksiyonu;

 

SARS-CoV-2, 2019 yılının sonlarına doğru izole edilebildi. Ancak bu virusun hayvan rezervuarları hakkındaki bilgiler henüz çok netleşmedi. Spekülatif düzeyde birkaç hayvan türünün adı anılıyor olsa da, bir hayvanın insan enfeksiyonları için rezervuar olarak atanabilmesi ve buna bağlı stratejik adımların atılabilmesi ancak doğrulanabilir bilimsel kanıtlar ile mümkündür.13 Karıncayiyenlerin (pangolin) bu enfeksiyon için bir ara konak olabileceği ancak bir rezervuar olamayacağına işaret eden sınırlı kanıt vardır. Karıncayiyen betacoronavirüsü ile SARS-CoV-2 arasında bazı benzerlikler olması, SARS-CoV-2 için henüz tespit edilememiş rezervuarın bu hayvanlar olduğu yargısı için yeterli değildir. Bununla birlikte, SARS-CoV-2 ile yarasaların SARS-benzeri coronavirüsü (BAT-CoV RATG13) arasında %96 düzeyinde genetik homoloji tespit edilmesi, yarasaların rezervuar hayvan olduğu yönünde ikna edici bir kanıttır.14 Muhtemelen daha önemli sayılabilecek başka bir bilgi Çin’deki Harbin Veteriner Araştırma Enstitüsünden geldi. Burada yapılan araştırmada, kedi ve dağgelincikleri deneysel olarak SARS-CoV-2 ile enfekte edilmiş ve sonrasında virüsün, inoküle edilmiş kedilerden hiç inokülasyon yapılmamış kedilere bulaştığı ortaya konmuştur.15 Ancak, söz konusu çalışmada burun yolundan yapılan inokülasyonun çok yüksek dozda (105 plakoluşturucu ünite) gerçekleştirildiği ve benzer sonuçların doğal enfeksiyon koşulları için de geçerli olup olmayacağı belli değildir. Çalışmada kullanılan hem kedi hem de dağgelinciklerinde, viral replikasyon sadece üst solunum yollarında şekillenmiş, alt solunum yolu ve diğer organ sistemlerinde izlenmemiştir. Deneysel olarak burun içi inokülasyon uygulanan köpeklerde, virüsün zayıf düzeyde tutunabildiği; domuz, tavuk ve ördeklerin ise duyarlı olduklarına işaret eden bir kanıt bulunmadığı gösterilmiştir. ABD’deki Bronx hayvanat bahçesinde yaşayan 1 kaplan ile 5 aslanda SARS-CoV-2 enfeksiyonu tespit edildiğine yönelik son raporlar oldukça ilginçtir. Bu raporlar, kedilerin SARS-CoV-2 ile enfekte olabileceğini ve diğer kedilere de bulaştırabileceğini gösteren Harbin araştırmasını, sadece kediler arasındaki bulaşma yönünden değil, kedilerin virüsü insanlara da bulaştırma olasılığını gündeme getirmesi bakımından da dikkate almamızı sağlamalıdır. Dolayısıyla, bu olasılığı araştırmak için yeni deneysel ve sahaya yönelik epidemiyoloji çalışmalarının acilen desteklenmesi gerekmektedir.

 

Sonuç;

 

Coronavirüsler insan dâhil birçok canlı türünde dolaşım halindedir. Çok hızlı bulaşırlar (özellikle aeresol yoluyla) ve ciddi hastalık tablolarına yol açabilirler. RNA virüsü oldukları için hızlıca mutasyona uğrayabilirler ve hatta diğer coronavirüsler ile rekombine olarak yeni nesil virüslerin ortaya çıkmasına neden olabilirler. Ayrıca, domuz coronavirüslerinde -ve bir dereceye kadar SARS-CoV-2 pandemisinde- gözlemlendiği gibi popülasyonlar arasında sinsice yayılabilirler. Hayvan coronavirüsleri ile uğraşları neticesinde elde ettikleri uzun vadeli deneyimleri göz önüne alındığında veteriner hekimler; SARS-CoV-2’nin orijininin ve yayılımının daha iyi çözümlenmesi yanında, etkili aşıların ve antiviral ilaçların geliştirilmesine yönelik gelecekteki araştırmalara rehberlik etmeye yardımcı olacak yegâne konumdadırlar.

Joe Brownlie, Emeritus Prof., Royal Veterinary College, Hatfield, UK 

16.04.2020 tarihinde İngiltere’de yayınlan bilimsel makalenin Sn .Emekli Prof.Dr.Sırrı Avki hocamızın orijinal çevirisidir.